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采用 botiss mucoderm® 实施软组织增量术
2016 年 11 月在德国汉堡举行的第 1 届国际专家会议的成果
在 2016 年 11 月 26 日于汉堡举行的德国种植协会 (DGI) 年度会议上，七位在牙科软组织重建领域具有强大科学和临床背景的权威专家进行会面，会议回顾了种植体周围和牙周软组织管理的现状。会议就以下方面进行了重点讨论：mucoderm® 胶原蛋白基质的临床应用和经验、发布的数据和准备中的数据以及其潜在的使用局限性（包括与自体软组织移植物的比较）。
与会专家
以下专家受邀参加会议：Adrian Kasaj 双博士、教授（德国美茵茨大学）、Peer Kämmerer 双博士、编外讲师（德国罗斯托克大学医学院）、Raluca Cosgarea 博士（罗马尼亚克卢日-纳波卡大学和德国马尔堡大学）、Dominiki Chazopoulou 博士（英国伦敦大学玛丽皇后学院）、Attila Horváth 博士（匈牙利布达佩斯塞麦尔维斯大学）、Alessandro Rossi 博士（意大利米兰大学）和 Christian Schmitt 博士（德国埃朗根大学）。
相关产品和主题
会议讨论内容涵盖了牙科软组织管理的所有领域，例如牙齿退缩覆盖、种植体周围软组织增厚、附着龈增宽和牙槽管理。以下专家受邀参加会议：Adrian Kasaj 双博士、教授（德国美茵茨大学）、Peer Kämmerer 双博士、编外讲师（德国罗斯托克大学医学院）、Raluca Cosgarea 博士（罗马尼亚克卢日-纳波卡大学和德国马尔堡大学）、Dominiki Chazopoulou 博士（英国伦敦大学玛丽皇后学院）、Attila Horváth 博士（匈牙利布达佩斯塞麦尔维斯大学）、Alessandro Rossi 博士（意大利米兰大学）和 Christian Schmitt 博士（德国埃朗根大学）。
mucoderm® — 设计用于软组织重建的无细胞真皮基质
mucoderm® 是一种来源于猪真皮的天然 I/III 型胶原蛋白基质，经过多级纯化工艺，去除了所有非胶原蛋白和细胞以及潜在的细菌和病毒。这样处理可获得由天然交联开放式多孔胶原网络组成的三维稳定基质，可作为结缔组织细胞和血管粘附及迁移的支架 (Pabst et al.2015, Pabst et al.2014)。mucoderm® 类似于人体真皮，并可在植入后获得有效地血管再生，随后逐步重建成患者自身的结缔组织 (Barbeck et al.2015, Rothamel et al.2014, Ramachandra et al.2014)。在激活的迁移和增殖内皮细胞的信号刺激下，来自周围组织的血管随后向基质内生长。同时，纤维母细胞粘附并蔓延到基质上。在 mucoderm® 降解的同时，粘附的纤维母细胞产生胶原蛋白，并在大约 6-9 个月内被新形成的宿主结缔组织完全替代 (Rothamel et al.2014)。由此可见，mucoderm® 能支持血管再生和快速软组织整合，并为自体结缔组织提供安全的替代方案。它适用于各种软组织移植的适应症，例如治疗退缩缺陷、种植体周围软组织增厚和口腔前庭成形术等 (Schmitt et al.2016, Zafiropoulos et al.2016, Rossi et al.2016, Konstantinova et al.2015, Stricker et al.2014)。
牙龈萎缩治疗
牙龈萎缩与软组织缺陷的高发生率相关，其可能表现为牙根敏感或根面龋 (Sarfati et al.2010)。牙根覆盖术主要用于改善组织形态以便对受影响的牙齿进行口腔清洁，并提高美学评分，从而降低进一步附着丧失的风险。
最近发表的关于采用改良型冠向隧道 (MCAT) 技术结合胶原蛋白基质治疗上颌 Miller I 和 II 类退缩的研究表明，mucoderm® 是自体上皮下结缔组织移植物 (SCTG) 的有效替代方案 (Cieslik-Wegemund et al.2016, Cosgarea et al.2016)。观察到愈合 12 个月后的平均牙根覆盖率值为 73.2% (Cosgarea et al.2016)，愈合 6 个月后为 91% (Cieslik-Wegemund et al.2016)。使用 mucoderm® 成功改善和治疗 Miller III 类退缩的案例已有报道 (Cosgarea et al.2016)。然而，与 Miller I 和 II 类退缩的临床结果相比，Miller III 类退缩的临床结果缺乏可预测性。专家们认为，下颌退缩可以用 mucoderm® 和隧道技术进行治疗，但是外科手术对技术更为敏感且下颌的结果与上颌相比可能缺乏可预测性；植入肌肉和系带可能会对结果产生不利影响。在这种情况下，只有当覆盖移植物的龈瓣能够实现无张力缝合时，才应考虑使用 mucoderm®。此外，可以考虑辅助使用 Emdogain®。
影响退缩覆盖术成功的缺陷和患者相关因素
专家们认为以下是在牙周整形手术中使用 mucoderm® 时获得稳定和可预测结果的关键因素：(i) 基质的覆盖、(ii) 龈瓣设计、(iii) 牙龈生物型、以及 (iv) 基质的固定。
(i) 基质的覆盖和 (ii) 龈瓣设计
最佳龈瓣技术并不取决于所用的移植材料，而是取决于解剖情况和细致的部位评估（生物型、角化组织的宽度和数量以及退缩分类）。专家组认为充分的龈瓣血管形成极其重要。血管再生强烈依赖于软组织厚度、龈瓣设计和龈瓣固定。龈瓣技术的选择应基于维持上覆龈瓣的血管形成这一目标，这将为下层基质提供营养。在前庭较浅的情况下，可以首选改良型冠向复位瓣术 (MCAF)。如果采用冠向复位瓣术 (CAF) 或 MCAF，则应进行半厚-全厚-半厚预备。有趣的是，两种龈瓣技术结合 mucoderm® 的对比显示，MCAF 在美观和患者满意度方面具有更优的效果，而两种龈瓣设计均获得了成功的牙根覆盖 (Ahmedbeyli et al.2015)。Kasaj 教授强调，在移植物上进行无张力初步缝合龈瓣（通过半厚或全厚瓣）在为基质维持足够的血管供应方面至关重要。
(iii) 牙龈生物型
关于龈瓣技术的选择，牙龈生物型评估对于成功的治疗同样重要，因为上覆龈瓣需要足够厚才能支持血液供应。由于存在血液供应不足的风险以及难以实现无张力缝合，薄生物型下颌对技术的要求更加敏感而苛刻。然而，薄生物型本身并不存在使用 mucoderm® 的禁忌，由于外科手术要求较高，故应首选全厚瓣的技术。在薄生物型的情况下，可以首选隧道技术 (MCAT)，因为它不需要分裂龈瓣，并且 mucoderm® 可以与骨质直接接触。
(iv) 基质的固定
mucoderm® 移植物的固定是促进基质整合的另一个关键点。如果龈瓣不能充分稳定 mucoderm®，则应固定/缝合基质，以避免在早期愈合期间发生微动。专家组强调，是否需要固定胶原蛋白基质取决于所采用的 龈瓣技术。如果可能，mucoderm® 应紧密缝合到骨膜（CAF 或 MCAF），以避免血肿形成。如果 mucoderm® 不能固定到骨膜，应将其固定到龈瓣。如果采用隧道技术，则 mucoderm® 应固定在龈瓣的内部。
植入部位的平面适应至关重要。Cosgarea 博士和 Horváth 博士提到采用 MCAT 程序时通过悬吊缝合进行固定，也就是将 mucoderm® 的侧端缝合到龈瓣或骨膜，而冠部最好用围绕牙齿/夹板的悬吊缝合方式进行固定（图 1、2）。对于 CAF 或 MCAF，交叉缝线可用于移植物在整个区域的平面适应（图 3）。
与患者相关的成功因素
影响临床成功的其他因素包含术前低牙菌斑评分和良好的牙菌斑控制，以及牙根暴露面适当的术前预备，以消除炎症和局部因素，包括牙菌斑和污渍。可能会建议对牙根表面进行一些修整，并且需要去除复合修复体。此外，患者护理极其重要，应提供术后护理建议，避免在术后 2 到 3 周内在手术部位刷牙、用牙线洁牙以免造成机械性创伤，每日用 0.1-0.2% 洗必泰漱口或局部涂用抗菌洗必泰凝胶 2 到 3 周，同时开具抗炎药和止痛药。建议在术后 2 到 4 周拆线。
mucoderm® 的愈合和长期稳定性
观察结果和最近发布的数据提到了具体的愈合模式和临床效果的长期稳定性。早期愈合阶段，在基质的冠状区可能会看到凸起的组织或“边缘”，这些会逐渐消失。美学效果将随着时间的推移而改善，并且可以观察到伴随爬行替代的组织平整。专家们还注意到，用 mucoderm® 进行治疗不会导致角化组织的宽度增加或只有极小的增加。不过，治疗将促使组织厚度增加以及在粘膜下方产生致密结缔组织，这将有助于稳定牙周膜。即使表面没有广泛角化，总体效果仍然不错。另一方面，组织的角化并非治疗成功的必要因素，而 2 mm 的理想附着龈带对于维持牙周健康至关重要，并能使患者能够保持良好的口腔卫生 (Marquez et al.2004)。
目前正在进行一项回顾性分析，调查使用 mucoderm 治疗牙龈退缩时的临床效果的稳定性（Gaal, Hangyasi et al.，未发表）。该研究调查了 198 例缺陷，平均随访期为 28 个月，初步结果表明 mucoderm® 是自体 SCTG 的合适替代方案。正在准备研究结果以供发表，并计划对患者进行长期随访。对 12 名患者共 54 例退缩进行了另一项回顾性分析，其中包含 MCAT 技术结合 mucoderm® 的 3 年数据（Cosgarea, Sculean et al.，准备发表中）。临床结果表明随着时间的推移结果保持稳定；计划于 2017 年发表。此外，随访期长达 5 年的临床病例显示出高度稳定的结果，但仍需进行进一步的长期验证性研究。
在 mucoderm® 与 SCTG 之间做出抉择
专家们认为，mucoderm® 可以作为 SCTG 的真正替代方案，在某些临床情况下，使用 mucoderm® 更加有益。在多点位退缩的情况下，有时不可能获取足够数量或质量的自体移植物，因此需要使用具有无限可用性的 mucoderm® 等软组织替代品。通过使用真皮基质，可以在单个手术中治疗多处退缩。此外，mucoderm® 具有外科干预和术后并发症较少等优点（因为不需要从腭部采集组织）同时缩短了手术时间。由于患者通常会主诉供体部位的疼痛，如果使用胶原蛋白基质替代自体移植物，治疗中的疼痛也会减少。mucoderm® 可能会成为焦虑患者的首选方案，因为如果采集 SCTG，手术会更加复杂和费时。专家们指出，在自体移植物和 mucoderm® 均可行的情况下，应询问患者的偏好，这在私人诊所中尤其重要。与 SCTG 相比，mucoderm® 必须被覆盖，这意味着在特定的情况下，龈瓣的冠向复位可能导致前庭变平。自体软组织移植物也被认为是前牙区下颌退缩伴随薄生物型的首选方法。
mucoderm® 与釉基质衍生物联合应用 — 一种新颖的退缩覆盖方法
将 mucoderm® 与釉基质衍生物（EMD，Straumann® Emdogain®）联合应用是治疗牙龈退缩的一种新的有效方法，其可以改善临床结果和术后愈合效果 (Kasaj et al.2015)。最近的研究结果表明，胶原蛋白产品可以吸收和释放釉基质蛋白的生物活性，从而促进组织再生 (Miron et al.2016, Stähli et al.2016, Shirakata et al.2016)。最近的一项体内研究展示了采用 CAF 技术将 mucoderm® 和 EMD 联合用于退缩覆盖的情况。大多数临床参数（例如骨增加和牙骨质形成）都有利于 EMD/胶原蛋白基质组 (Shirakata et al.2016)。因此，在使用 mucoderm® 的牙根覆盖术中增加 Straumann® Emdogain® 可以改善附着质量 (Shirakata et al.2016, McGuire et al.2003) 并刺激血管生成 (Kasaj et al.2012)，这样可以改善胶原蛋白基质的血管再生和整合。此外，Emdogain® 与 mucoderm® 联合可以提高角化组织的数量 (Shin et al.2007, Pilloni et al.2006)，这对于只有少量或没有残留角化牙龈的情况更加有益。因此，Emdogain® 在薄龈生物型中有利于改善龈瓣的血管形成，进而改善 mucoderm® 整合和组织重建。专家们普遍认为，将 mucoderm® 与 Emdogain® 联合有可能实现真正的牙周再生。Chatzopoulou 博士和 Kasaj 教授强调，由于 Emdogain® 已被证明能够促进伤口愈合，因此这种联合对吸烟者和医学上健康受损的患者群体（例如糖尿病患者）特别有益 (Alves et al.2012)。增加 Emdogain® 也可能会改善 Miller III 类退缩型缺陷的临床结果 (Shin et al.2007, Cueva et al.2004)，尽管在该适应症中完整的牙根覆盖仍然缺乏可预测性。关于正确的程序，专家组指出，Emdogain® 凝胶应涂于 mucoderm® 的下方和顶部。临床经验还表明，Emdogain® 可以改善伤口愈合，且使患者感觉更加舒适。
总之，mucoderm® 基质可以作为自体软组织移植物的有效替代方案用于退缩覆盖。为了获得成功的临床结果，需要根据 Miller 分类进行适当的患者选择，并且需要拥有能实现有效血管再生和完全覆盖基质的外科技术。在这种适应症中联合使用 mucoderm® 和 Emdogain® 可能是一种有效的方法，其可以诱导天然附着的形成，获得新的软组织，同时改善术后愈合效果。
牙齿和种植体周围软组织增厚
正如最近的研究所显示，足够的种植体周围软组织对于防止种植体植入手术后的牙槽嵴骨质流失至关重要 (Akcali et al.2016, Linkevicius et al.2009)。mucoderm® 适合用于增加牙齿和种植体周围的软组织 (Zafiropoulos et al.2016, Puisys et al.2015, Schmitt et al.2015)。
当前的体内研究数据凸显了 mucoderm® 基质在组织增厚术中的体积稳定性。比较 mucoderm® 和腭侧 SCTG 的动物模型，在牙齿周围组织增厚术后前 3 个月内观察到了体积的损失 (Schmitt et al.2015)。这与专家进行的各种手术病例一致，在这些病例中，在前 3 个月内观察到大约 50% 的体积损失。3 个月后，在动物研究模型中观察到均等的结果，稳定性长达 10 个月 (Schmitt et al.2015)。使用 mucoderm® 和 SCTG 进行组织增厚后的组织学定量分析显示，10 个月后 SCTG 组的组织厚度显著增加（Schmitt et al.，未发表）。有趣的是，基质蛋白（胶原蛋白和 VEGF）的免疫组织学定量显示，在增厚区，10 个月后 mucoderm® 和 SCTG 组之间无显著差异（Schmitt et al.，未发表）。
正在进行的临床试验的中期结果显示，在 6 个月的评估期后，mucoderm® 和 SCTG 在种植体周围组织增量术后的体积损失分别为 84% 和 53%（Schmitt et al.，未发表）。然而，在 6 个月后，治疗导致组织厚度出现相应的增加（mucoderm® 为 1.5 mm，SCTG 为 1.46 mm）。这些结果与各种病例一致，研究显示在组织增量术后 6 到 10 个月，软组织平均增加约 1.0 - 1.5 mm（Zafiropoulos et al.2016，Schmitt et al.，未发表，Rossi et al.，未发表）。关于软组织增厚，研究还表明胶原蛋白基质可以提高早期种植体植入手术中的美学评分 (Puisys et al.2015)。专家组指出，约 1.0 – 1.5 mm 的软组织厚度增加可被视为满意的临床结果，且过度改形可能有助于解释体积损失的现象。
总之，种植体或天然牙齿周围软组织的增厚可以通过应用 mucoderm® 代替自体移植物来实现，尽管与自体软组织移植物相比早期的体积损失似乎更明显（图4-7）。然而，最近发表的一项研究 (Zafiropoulos et al.2016) 和正在进行的临床研究的初步结果表明，使用 mucoderm® 进行增量术后软组织体积出现相应的增加。值得注意的是，一项回顾性研究证实，使用 mucoderm® 进行软组织增厚后临床结果稳定性可维持至少 5 年 (Puisys et al.2015)。
口腔前庭成形术
牙齿和种植体周围具有足够宽的附着龈可以防止微生物和食物颗粒渗透。附着龈可以吸收来自唇颊肌肉的机械应力，从而保护牙齿不受应力伤害。附着龈的减少或缺乏可能会更容易引起牙龈的退缩和炎症（牙周炎或种植体周围炎），进而导致骨吸收和牙齿或种植体的脱落 (Bassetti et al.2015)。专家们普遍认为，牙齿或种植体周围的角化组织厚度若小于 2 mm 可能会引起刷牙时不适，并可能导致不良口腔卫生、牙菌斑积聚和炎症 (Lin et al.2013)。
mucoderm® 适用于在口腔前庭成形术中增加附着龈 (Hegedüs et al.2015, Konstantinova et al.2015, Soytürk et al.2015, Horvath et al.2014, Nocini et al.2014)。在这种适应症中，骨膜与 mucoderm® 之间必须紧密接触，这样才能确保通过血管和细胞向内生长实现基质的快速整合和活化。为了在移植物与骨膜之间实现紧密接触，应通过改良型骨膜褥式缝合将 mucoderm® 紧密固定到下层骨膜（图 8）。此外，试着将基质压入剩余的角化龈下可能更加有益。连续悬吊缝合可用于固定可动龈。
一些正在进行的研究正在调查胶原蛋白基质在口腔前庭成形术中的愈合和体积的稳定性（Horváth et al., Kämmerer et al.，未发表）。据 Horváth 博士报告，在早期愈合阶段血管就迅速形成，在许多情况下甚至快于游离龈移植 (FGG) 的活化。此外，在早期愈合阶段，可以在增量术 2 周后观察到纤维蛋白样渗出物（Kämmerer et al.，未发表，图 9、10）。增量部位的上皮再形成大约需要 4 周，并且该部位愈合后通常没有疤痕形成。因此，与皮肤移植或 FGG 相比，美学效果良好。Hegedűs 等人和 Kämmerer 等人分别观察到附着龈宽度平均增加 2.1 mm 和 2.7 mm，收缩率约为 25%。此外，Horváth 博士及其同事的研究结果显示，6 个月后的收缩率可以达到 50% (Hegedűs et al.)。这些结果与市场上出售的其他胶原蛋白基质的结果一致或者更好 (Horváth et al 2014, Schmitt et al.2016)。专家们的结论是，为了产生 2 – 3 mm 的理想附着龈带，可以建议进行过度增量（即所需宽度的两倍），由于异种移植物的来源不受限，因此这并不属于缺陷。
关于临床成功，专家组进一步指出，上颌预计可以产生比下颌更稳定且更可预测的临床结果。这可能是因为植入肌纤维的张力更大。当然，术后护理和牙菌斑控制是取得成功结果的关键因素。术后至少 2 周内患者应避免在植入部位刷牙，同时使用 0.1-0.2% 洗必泰或抗菌凝胶等抗菌剂。此外，建议食用软食，并避免过度的体力活动。
总之，mucoderm® 可以作为 FGG/CTG 的可行替代方案用于增宽角化龈（尤其是在 FGG/CTG 数量不足和/或颜色不匹配的情况下），并不会伴随与自体移植物采集相关的术后不适。
种植体植入手术之前或手术期间的软组织管理
在拔牙后即刻植入或封闭拔牙窝时，可使用 mucoderm® 来改善软组织外形 (Rossi et al.2016)。用 mucoderm® 覆盖拔牙窝可以维持软组织体积、增加角化组织以及保护拔牙窝或其中的生物材料。用 mucoderm® 封闭拔牙窝的其中一个主要优点在于，其有助于避免因龈瓣的强制初步缝合导致膜龈联合处发生不利的冠向移位。
专家组指出，mucoderm® 可以在没有任何填充物的情况下或者在将骨替代材料或胶原蛋白海绵移植到拔牙窝后用于覆盖拔牙窝。然而，异种或合成骨移植物的使用可以帮助维持牙槽嵴的体积，但系统综述展示了使用或不使用移植物的拔牙窝封闭和牙槽嵴保存技术的不同结果，特别是在组织学评价方面 (MacBeth et al.2016, Horváth et al.2013)。一项正在进行的研究结果表明，如果将三分之二的基质固定在骨膜下（只暴露三分之一），则可以获得可预测的结果（Rossi et al，未发表，图 11-13）。在这项研究中，10 个具有完整颊壁的完整拔牙窝采用 mucoderm® 进行封闭，且将三分之二的 mucoderm® 基质表面固定在边缘组织下，平均暴露面积为 26 mm2。随访显示，10 个部位中有 9 个在 8 周后维持拔牙窝闭合。作者强调，在这些情况下不需要减张切口，而骨膜下的间隙可以通过隧道法创造。此后，可以将 mucoderm® 置于颊侧和舌侧骨膜下，并通过基质上的交叉缝合进行固定。
因此，mucoderm® 是一种有效的拔牙窝封闭方法。一些进行中的研究正在对使用同种异体或合成生物材料植入拔牙窝的拔牙窝保存术的愈合情况进行探究。
总结
将使用 mucoderm® 作为软组织替代物的已发表的临床研究和病例系列以及正在收集和最近发布的临床数据进行富有成果的讨论之后，专家们认为，当前的异种真皮基质可以成功地用于牙周和种植体相关手术，而不需要进行自体移植物采集。然而，所有与会者都强调，当在牙周整形手术、种植体周围软组织增厚术、口腔前庭成形术或拔牙窝封闭术中使用 mucoderm® 时，血管再生非常重要的关键点。专家们进一步认为 mucoderm® 具有卓越且简单的临床可管理性，不需要进行材料特定的调整。尽管可喜的结果已证明在用 mucoderm® 进行增量术后软组织情况稳定，但专家们也一致认为需要进一步的临床数据支持，特别是在临床结果的长期稳定性方面 (Zafiropoulos et al.2016, Cosgarea et al.2016, Puisys et al.2015)。进一步的研究还应评估 Emdogain® 与/或其他生长因子联合治疗的优势。据此，专家们结合目前正在进行的研究提出了潜在的研究设计，以便在将来取得有关临床使用 mucoderm® 的新见解。