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“生物制品在日常医务中变得越来越常用”
对 Richard J. Miron 的采访。
最近在《临床牙周病学杂志》(Journal of Clinical Periodontology) 发表了一篇关于釉基质衍生物的综述后，Richard J. Miron 博士在一次采访中就 Emdogain® 和牙科生物制品的过去、现在及未来与我们分享了一些见解。
Richard Miron 简介
Richard Miron 博士
医学学士，理学硕士，理学博士，口腔外科博士
美国佛罗里达州劳德代尔堡市诺瓦东南大学牙周病学系
Richard Miron 博士在加拿大西安大略大学取得医学科学学士学位和细胞生物学硕士学位，在瑞士伯尔尼大学取得分子与细胞生物学理学博士学位，并在加拿大拉瓦尔大学取得口腔外科博士学位。2015 年，在伯尔尼大学担任细胞生物学实验室主管期间，他同时完成了“口腔医学博士”学位。他之前在 2011、2012 和 2014 年于中国武汉大学担任多次短期驻留博士后研究员，至今作为外来访问学者已联合培养了许多硕士生和理学博士生。他编写及联合编写了超过 100 篇同行评审科学论文，大多数与其主要研究方向有关，包括口腔种植领域的骨组织和牙周再生用釉基质蛋白、生物活性生长因子、骨诱导性骨移植材料以及引导骨组织再生。他最近获得许多国际公认的最高青年研究者奖项，包括国际口腔种植学会 (ITI) 颁发的 Andre Schroeder Research Prize（安德烈·施罗德研究奖）(2016)、Robert Frank Award（罗伯特弗兰克奖）(2015)、国际牙科研究协会 (IADR) 口腔种植领域年度青年研究者奖 (2015)、加拿大 IADR Hatton Award（哈顿奖）(2015)，以及美国口腔种植学会 Young Investigator Grant Award（青年研究者格兰特奖）(2014)。
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您最近撰写了一篇关于“釉基质衍生物的二十年：过去、现在和未来”的综述1。您可以向我们简单介绍一下您自己以及您为什么发表一篇关于此主题的综述吗？
早在 2007 年，我就在西安大略大学（加拿大伦敦市 Douglas Hamilton 实验室）开始了一项由 ITI 资助的项目。 该项目的目的是研究釉基质蛋白吸附在不同钛种植体表面（包括光滑表面、SLA 表面和 SLActive 表面）的作用。与许多临床医生不同，我是在该次体外研究中首次处理并接触到釉基质衍生物 (EMD)， 而绝大多数临床医生是在患者治疗中使用市售 Emdogain 凝胶。此后，加拿大政府向我提供了一个很好的机会，让我选一所大学完成理学博士学位。我自然是考虑一些在种植体表面牙科学领域中从事 EMD 研究的顶尖学术研究者。Anton Sculean 是该领域的主要临床研究者，并在最近成为了瑞士伯尔尼大学牙周病学系的主席。因此，在 2009 年我决定前往瑞士加入他的团队。数年来，我们与 Dieter Bosshardt 一起发表了超过 20 篇科学文章，而且我们将继续在该主题上密切合作。从 2016 年 3 月起，我返回北美洲并一直在佛罗里达州劳德代尔堡市诺瓦东南大学牙周病学系工作。我所在实验室的主要研究方向依然包括釉基质衍生物。
在 2015 年 EuroPerio，一组专家聚在一起讨论了近 20 年来 Emdogain 研究取得了怎样的成果。作为该会议和讨论的任务之一，我很荣幸能够负责撰写一篇关于该主题的综述，总结我们伯尔尼团队在过去 20 年的 EMD 研究进展。我们自然需要去查找和收录过去 20 年对 EMP 1 领域有贡献的所有领导者。我们有幸能够在数个月后在《临床牙周病学杂志》(Journal of Clinical Periodontology) 发表了该综述，且该综述在国际上受到了我们的合作者和同事的高度好评。
Emdogain® 在牙周再生领域中起到什么作用？
要回答这个问题，首先最重要的是了解在胚胎形成早期 EMP 是如何自然沉积到牙根表面的。二十多年前，瑞典的一个研究者团队（包括 Lars Hammarström、Sven Lindskog and Leif Blomloff）通过研究牙根形成，发现 EMP 可作为生物制剂用于促进牙周再生。但这些报告最初来自大约 15 年前由 Lindskog 等人和 Slavkin 等人执行的研究，研究报告称，某些 EMP（在那之前被认为是牙釉质特异性蛋白）在牙骨质生成之前沉积到发育中的牙根的表面，并推断这些蛋白在牙骨质发生中可能发挥某些作用。因此，Emdogain 的作用是模拟牙根表面的自然生成。在胚胎形成期间需要 EMP（主要由牙釉蛋白组成）才能使功能性牙周韧带形成并通过夏普氏纤维附着于牙槽束状骨以及新生成的牙骨质之上。Emdogain 在临床观察到附着丧失的病例中用于模拟此自然过程。凭借此功能以及其良好的文献记录，Emdogain 是唯一能够通过触发再生过程真正实现牙周再生的再生方法，人类组织检查的结果也证实了这一点。目前，Emdogain 已被用于许多临床适应症，包括但不限于采用或不采用移植骨进行的骨内缺损再生术、退缩覆盖术、II 度根分叉区骨缺损再生术以及软组织伤口愈合。
“有数据显示，Emdogain 单独用于管理严重受损的情况时，原先有问题的牙齿经 Emdogain 治疗后可保持稳定超过 20 年。”
与其他治疗方法相比，使用 Emdogain® 进行牙周再生治疗怎么样？
在 2000 年代早期，Emdogain 或引导组织再生术 (GTR) 治疗的各类牙周缺损的修复是许多研究的焦点。有大量研究报告称，与对照方法（即单独的翻瓣术）相比，Emdogain 的应用大大增加了新牙骨质、牙周韧带和骨组织的形成。而且，这些研究的主要发现还表明，在新生成的牙周组织的数量和质量上，Emdogain 和 GTR 的效果相当，因此在这些病例中无需 GTR 生物膜。如今，临床医生在对包容性骨内缺损执行再生术时有 Emdogain 和 GTR 可选择，但 Emdogain 再生术不但更简单和更及时，而且结果还表明使用 Emdogain 时出现的问题更少，这主要是因为有报告称在使用 GTR 时生物屏障膜的暴露引起并发症。
在牙周再生治疗中：什么时候应使用 Emdogain®，什么时候应联合使用 Emdogain® 和骨移植物？
虽然许多临床研究证实了单独使用 Emdogain 后临床和 X 光片检查显示有实质改善，但人们担心 Emdogain 的粘性不足以防止龈瓣萎缩及维持牙周再生所需的空间。为了克服此潜在局限性并改善临床结果，测试了 Emdogain 与生物屏障膜及/或移植材料的不同组合。最近的系统综述和荟萃分析发现，骨移植材料 + Emdogain 的组合带来统计学上显著更高的效果。因此，当我预计单独使用 Emdogain 凝胶可能不足以防止龈瓣萎缩时，我会使用与骨移植材料联合的方法。
“经证实，Emdogain 通过在细胞和分子水平上发挥作用而促进软组织伤口愈合，例如通过显著减少各种炎症标志物。”
您可以更详细地给我们谈谈 Emdogain® 的软组织伤口愈合适应症吗？
经证实，Emdogain 通过在细胞和分子水平上发挥作用而促进软组织伤口愈合，例如通过显著减少各种炎症标志物（包括白细胞介素-1b 和 RANKL）、增加前列腺素 E2 和 OPG 表达、增加 T 淋巴细胞的增殖和迁移、诱导单核细胞分化、增加细菌和组织碎片清除，以及诱导内皮细胞增殖、迁移和毛细血管样萌芽生成而增加纤维组织形成和血管生成。而且，有临床研究报告了疼痛程度减轻和血管生成增加，所有这些均表明该材料适用于促进伤口愈合。有趣的是，商标名为 Xelma 的 EMP 经研究可在糖尿病患者中用于并发足溃疡的再生治疗，这进一步证明了该材料在伤口愈合中的作用。
“至今为止，EMD 仍是牙周缺损再生的‘金标准’，全球研究者都已证实了这一点。”
上市二十年后，Emdogain® 仍然势不可挡。您认为这是为什么？
在最初几年里，重组性或动物制品源性的生长因子在牙科领域尚属非常新颖的事物，人们对于这种革新持谨慎态度。凭借大量的临床研究以及其长期安全性的良好文献记录，Emdogain 目前在再生牙科领域中已得到广泛研究。在目前可作牙科应用的其他生长因子中，重组人 BMP2 由于具有关节强直风险而不能用于牙周再生。rhPDGF 用于骨内缺损再生已有一些成功的实例，但很少有临床研究能够确证其用途，且其使用成本较高却没有文献显示临床参数有所改善。因此，至今为止 EMD 仍是牙周缺损再生的“金标准”，全球研究者都已证实了这一点。
“成为再生牙科领域的研究者是一件令人振奋的事情，我期待在未来几年能够对该主题有更深入的认识！”
您认为 EMD 在未来会有怎样的发展？
生物制剂在日常医务中的使用越来越常见，随着越来越多临床医生了解到已发表的文献以及这些再生材料的易用性/易操作性，我认为这种趋势在未来仍将持续。现在最重要是有长期数据显示，Emdogain 单独用于管理严重受损的情况时，原先有问题的牙齿使用 Emdogain 治疗后可保持稳定超过 20 年。作为临床医生，我们的首要目标是维护牙列中的天然牙齿，尤其是当有长期数据支持采用特定的治疗时。 我期待 Osteogain 早日在临床使用。据显示，EMD 的此液体剂型使得更容易将 EMD 涂覆于移植骨，而且不单只骨移植材料的表面，就连移植骨内部的蛋白吸收也变得更好。我期待骨促进剂的此项额外优势将进一步提高新骨形成的速度和质量，但这尚有待研究。我还想去探究，与其他市售牙科生长因子（例如骨形态生成蛋白和血小板源生长因子）相比，Osteogain 在单纯的骨再生术中性能如何。勿庸置疑，成为再生牙科领域的研究者是一件令人振奋的事情，我期待在未来几年能够对该主题有更深入的认识！